El 6 de abril, fue inaugurada la Escuela de Fútbol de Nacional, a la cabeza de Francisco Maturana. El partido de ida fue el 19 de abril, en Medellín con victoria 1-0. El de vuelta en Bogotá, el 26 de abril, terminó 1-1 y se clasificó así a la siguiente ronda, la semifinal. Estos colores fueron elegidos recordando los colores del departamento donde nació el club, el Departamento de Antioquia, que a su vez también son los de su capital respectiva, Medellín.

En la Copa Libertadores debutó el 27 de abril con derrota 0-3 frente al Deportivo Cali en Medellín. En la Copa Libertadores logró quitarle un invicto de local al Cruzeiro E. C. (que llevaba más de un año sin perder), le derrotó 3-2, con goles de Campáz y Londero, en lo que se convirtió en la primera victoria de un equipo colombiano jugando en Brasil.

El mismo año iba a participar en la Supercopa, pero fue forzado a renunciar por una sanción de la CONMEBOL tras un partido de la Copa Libertadores de ese año contra Vasco da Gama. En lo deportivo el club se intentaba reponer de las importantes bajas, pero a las órdenes de Quincoces se alcanzó de nuevo una final en la Copa de 1952. A pesar de disputarse en Chamartín, estadio talismán para los valencianistas en las finales, y de ponerse por delante con dos goles de Badenes, el Barcelona logró igualar a dos en los últimos minutos y posteriormente ganar en la prórroga, aprovechando las lesiones de los valencianistas Asensi y del portero Quique.

Por primera vez en su historia, Colombia hizo 30 puntos en las eliminatorias y también fue cabeza de serie en el Sorteo de la Copa Mundial, lo que le permitió evitar en primera ronda a las mejores selecciones en la clasificación de la FIFA, tales como Brasil, Argentina, Alemania, España. Football League Cup, la Recopa de Europa y la Supercopa de Europa en 1998; la FA Cup en 2000 y la clasificación a su primera Liga de Campeones de la UEFA el mismo año. En la segunda vuelta se perdió el tren de luchar por la Champions, coincidiendo con las lesiones de jugadores importantes en el once amarillo, pero nunca se vio peligrar la clasificación para la Europa League, quedando finalmente en sexta posición, arrebatada a la Real Sociedad en el último partido de liga en Anoeta y evitando, así, jugar una de las rondas previas de la Liga Europea.

«Plantillas para la fase de grupos de la UEFA Champions League, plazos de inscripción de jugadores: todo lo que necesitas saber». Para 1988, se jugaron 3 pentagonales, en grupos zonales. De esta manera, Colombia quedó eliminada en la fase de grupos con una victoria y dos derrotas. A partir del 6 de noviembre de 1994 el estadio recupera su nombre original de Estadio de Mestalla tras una carta enviada por el propio expresidente Luis Casanova Giner solicitando dicho cambio. También se confirmó el fichaje de Aparecido Donisette de Oliveira, «Sapuca» y la llegada del argentino José Luis Brown de Estudiantes de La Plata. En noviembre del mismo año por las fecha 3 recibió como local en Barranquilla a Uruguay, donde en un partido bastante bajo para Colombia, los visitantes dominaron y golearon 3-0 con goles de Edinson Cavani, Luis Suárez de penal y Darwin Núñez. En 1949 se produjo un cisma dentro del fútbol colombiano que vio la División Mayor del Fútbol Colombiano (Dimayor) separarse de la propia Federación Colombiana de Fútbol, por lo tanto, la FIFA decidió suspender a Colombia de las actividades internacionales.

El 30 de diciembre de 1950 disputaron la final, que fue ganada por el Club Atlético Colón por 4 a 2, marcando para el Sabalero Juan Carlos Frutos, Ernesto Ferreira y en dos oportunidades José “Chengo” Canteli, uno de los máximos goleadores del fútbol de la provincia de Santa Fe, obteniendo de esta manera su primer trofeo oficial de AFA, la copa que llevaba el nombre del entonces presidente de la República Argentina. En la instancia final, quedó primero con 6 puntos, enfrentó a Millonarios y Deportivo Cali y los derrotó obteniendo así el campeonato.

Para el octogonal Millonarios y Nacional se perfilaban como los candidatos. El 25 de julio de 1990 en Medellín, Nacional jugó contra el Club Universidad Nacional de México por la Copa Interamericana, allí ganó el verde 2-0. Siete días después en el partido de vuelta en la Ciudad Universitaria de México, Nacional volvió a triunfar, esta vez 4-1. En el resultado global, Nacional le ganó 6-1 a los Pumas de la UNAM.

En julio renunció César López Fretes y lo reemplazó José Curtí. El 22 de julio de 1976 se confirmó la llegada de Osvaldo Zubeldía, técnico argentino que había obtenido varios títulos con Estudiantes de La Plata. Con la llegada de Arsene Wenger en 1996, el club adquiere una relevancia internacional que perdura hasta el día de hoy, apostando por jugadores muy jóvenes y de todas las nacionalidades, algo que se ha convertido en su sello de identidad. Los colores del uniforme actual provienen de la bandera nacional (por lo que al equipo se le conoce como «El Tri», debido a sus tres colores), camiseta verde, shorts blancos y calcetas rojas (en algunos partidos las calcetas han sido blancas e incluso los pantaloncillos han sido verdes). En el campeonato quedó segundo en la tabla de la reclasificación y en el octagonal final la irregularidad no le permitió conseguir un mejor puesto que el tercero.